Kun outo kohtaus ei olekaan epilepsiaa – koiran dyskinesia eli liikehäiriö

Osallistu koirien dyskinesiatutkimukseen! Suomessa tehdään korkeatasoista koirien geenitutkimusta. Verinäytteiden avulla dyskinesiageenien jäljittäminen voi olla mahdollista. Verinäyte otetaan eläinlääkärissä. Todennäköisesti ELL myös pakkaa näyteputken tukevaan pahvikuoreen, jonka postittaminen tavallisena kirjeenä hoituu helposti.

DISCLAIMER: En ole edelleenkään eläinlääkäri. Älä missään nimessä lopeta omin päin koirasi epilepsialääkitystä! Äkkiseltään samalta näyttäviä kohtauksia voi aiheuttaa useampi eri syy, ja ne pitää selvittää eläinlääkärissä, jos kohtailu alkaa toistua. Tämä juttu käsittelee liikehäiriöitä ja perustuu eläinlääketieteen kirjallisuuden tutkimus- ja katsausartikkeleihin. Muista aina lähdekritiikki.

Mikä on liikehäiriö?

Kohtauksittainen liikehäiriö (paroksysmaalinen dyskinesia) tarkoittaa sitä, että koiran lihakset toimivat kohtauksessa omia aikojaan ja saavat aikaan omituisen asennon tai tahattomia liikkeitä. Koira voi kävellä oudosti, jäykistyä, nostella raajoja, täristä, kiertyä tai kaatua raajojen jäykistyessä nurin. Oire riippuu siitä, mitkä lihakset kohtauksessa aktivoituvat. Kohtaukseen ei liity muita epilepsialle tunnusomaisia piirteitä kuten tajunnan hämärtymistä. Koiralle kohtaus on todennäköisesti hämmentävä ja epämukava mutta kivuton. Kohtauksia tulee yleensä harvakseltaan. Liikehäiriöt eivät oikeasti ole uusi ilmiö, mutta niiden epäillään olevan sekä alidiagnosoituja että osittain virheellisesti diagnosoituja, koska liikehäiriökohtausten ja epilepsiakohtausten erottaminen voi olla vaikeaa.

Googletäkyihin myös koiran outo kohtaus ja outo kohtaus koiralla.

Blogijuttu koiran liikehäiriöistä on ollut tekeillä jo pitempään. Osittain siksi, että aihe on uusinta uutta, jatkuvasti päivittyvä ja työläs hahmottaa kokonaisuutena, koska niin monilla roduilla tunnetaan omanlaisiaan liikehäiriöitä. Toinen syy on se, että tutustuin koko liikehäiriöasiaan Entsyymin veljen kautta, ja olen tutkijaluonteena hiukan odotellut, saisinko juttua varten ensikäden kokemuksen. Ja sieltähän Tsyymin oma liikehäiriökohtausoletettu tuli. Kohtaus on ollut toistaiseksi ainoa huomaamani, eikä Tsyymillä ole virallista diagnoosia, jota varten pitää sulkea pois muut mahdolliset syyt. Haluan silti kirjoittaa aiheesta blogiin suomeksi hakukoneen ulottuville, koska liikehäiriökohtauksen erottaminen epilepsiakohtauksesta on tärkeää sekä koiran että omistajan kannalta.

Oletetun liikehäiriökohtauksen kulku (Entsyymin versio)

Tultiin iltalenkiltä, ja olin silppuamassa Entsyymin muona-annokseen juustonpalaa, kun olkkarista alkoi kuulua erikoista kynsien rapinaa ja raapimista laminaattilattiaa vasten. Tsyymi oli kiertynyt kummalliseen asentoon eikä meinannut pysyä jaloillaan. Ylhäältäpäin katsottuna asento oli C-kirjaimen muotoinen. Eka älytön mielleyhtymäni oli, että koirani on alkanut harrastaa joogaa. Hokasin, että odotettu kohtaus on ehkä tässä, joten menin Tsyymin viereen lattialle ja tunnustelin samalla sen lihaksia. Kyljissä tuntui selkeästi se lihaskireys, mikä aiheuttaa kiertyvän asennon. Tälle rungon kiertymiselle on lääketieteessä käsittääkseni joku oma termi. Käteeni oli epähuomiossa jäänyt juustoviipale, minkä Tsyymi kyllä huomasi ja söi siinä kesken kohtauksensa (:D), joten sen kohtaus ei tainnut olla kummallekaan meistä kovin dramaattinen kokemus. Kokonaiskesto oli noin minuutti. Tsyymi kävi sen jälkeen syömässä iltamuonansa ja paineli nukkumaan. En huomannut siinä ennen tai jälkeen kohtauksen mitään erikoista. Entsyymin ikä oli kohtauksen aikana 4 v 9 kk.

Tragikoominen juusto oli onnekas sattuma, koska se kuvastaa hyvin kriittisintä eroa liikehäiriökohtauksen ja epilepsiakohtauksen välillä. Joka on se, että…

Liikehäiriökohtauksen aikana koiran tajunta on normaali.

Tästä asiasta kaikkien rotujen liikehäiriötutkimukset on yhtä mieltä. Koira voi olla ihmeissään siitä mitä sille tapahtuu ja saattaa reagoida omalla tavallaan (Entsyymi ei hätkähdä mistään, Tiikeriä en ehkä olisi mennyt nykimään), mutta se on kohtauksen ajan ”läsnä” ja voi nähtävästi samalla jopa syödä herkun. Tosin en suosittele tarkotuksella käyttämään testinä tuota syömistä, ainakaan niin, että herkku päätyy nielaistavaksi asti. Klassisessa koko koiran kouristavassa epilepsiakohtauksessa menee samalla taju, mistä ei uskoakseni voi erehtyä, jos kohtausta seuraa läheltä. Liikehäiriöitä käsittelevä katsausartikkeli Approach to canine paroxysmal dyskinesia (2018) todella mainitsee, että kohtauksen aikana koira voi yrittää leikkiä tai osoittaa kiinnostusta ruokaa kohtaan. Huom! On silti olemassa myös epilepsiakohtausten muotoja, joissa tajunta säilyy. Näistä kohta lisää.

Liikehäiriökohtaukseen ei liity epänormaalia sähkönpurkausta aivoissa?

Epilepsiakohtaus on holtiton sähkönpurkaus aivoissa, mikä aiheuttaa näkyvät oireet. Jos liikehäiriö on lääketieteessä erillään epilepsiasta, niin silloin liikehäiriön syynä ei varmaankaan ole epänormaali sähkönpurkaus aivoissa? Kysymys on aivan asian ytimessä, mutta miten vaikeaa voi olla löytää suoraa vastausta! Ilmeisesti on niin, ettei yhessäkään tutkimuksessa ole vielä onnistuttu nappaamaan liikehäiriökohtausta siten, että koiralla olisi ollut aivosähkökäyrää rekisteröivä EEG-myssy päässä. Sen sijaan EEG-käyriä on tutkittu liikehäiriökohtausten välisenä aikana, ja ne on näyttäneet normaaleilta. Tämän katsotaan tukevan eroa epilepsiaan, koska 25-65 % :lla epileptikkokoirista aivosähkökäyrä on poikkeava myös kohtausten välissä. Lukemissani ihmisten liikehäiriötutkimuksissa EEG on ollut kohtauksen aikana normaali. Jäljelle jää pohdinta EEG:n hyödystä, jos sähkönpurkaus tapahtuukin syvemmällä aivoissa.

Miten erottaa liikehäiriökohtaus ja epilepsiakohtaus?

Ihan ekana muistutus, että diagnoosit on pohjimmiltaan ihmisten yritys lokeroida biologisia ilmiöitä edes vähän hallittavammalta tuntuvaan muotoon. Sekä liikehäiriökohtauksia että epilepsiakohtauksia on monenlaisia. Kaikista liikehäiriöön sopivista kohtauksista ei välttämättä pystytä sanomaan, että ne ehdottomasti olisivat eri asia kuin jokin epilepsian muoto. Sitten on vielä sellainen mahdollisuus, että samalle koiralle voi osua sekä liikehäiriö että epilepsia toisistaan riippumatta. Liikehäiriön tunnusmerkit erottavat sen silti selvästi yleistyneestä (”isosta”), molempien aivopuoliskojen tajuttomuus-kouristuskohtauksesta, joka useimmille varmaankin tulee mieleen sanasta epilepsia. Taulukossa summaus eroista, jotka mainitaan toistuvasti eri tutkimuksissa. Taulukko on alkuvuoden 2023 versio. Liikehäiriökohtauksen määrittely voi tarkentua tulevaisuudessa.

Liikehäiriö- ja epilepsiavideoita nyt jonkun verran katselleena lisäisin myös subjektiivisen havainnon, että erilaiset liikehäiriökohtaukset on rauhallisempia ja epilepsiakohtaukset rajumpia. Ja vielä se äärimmäisin ero: pitkittyneeseen epilepsiakohtaukseen kuolee ilman hoitoa. Liikehäiriökohtauksesta kuolinsyynä en ole nähnyt mainintaa millään rodulla.

Paikallisalkuiset (”pienet”) epilepsiakohtaukset, joissa nykii yksittäinen ruumiinosa ja tajunta voi säilyä, on sitten se ongelma erottamisessa. Näiden yhteydessä mainitaan, että paikallisalkuinen epikohtaus ilmenee nimensä mukaisesti vain toisessa aivopuoliskossa, jolloin oirekin rajoittuu vain ruumiin toiseen puoleen. Liikehäiriökohtaus oireilee usein (vaan ei aina!) symmetrisesti kummallakin puolella eli molemmissa takajaloissa tai kaikissa raajoissa jne.

Älypuhelimet apuna tutkimuksessa

Liikehäiriöiden diagnosointi ja tutkimus on pitkälti vasta viimeisten kymmenen vuoden juttu. Tästä on ollut kiittäminen kamerapuhelimia, joilla omistajat on voineet kuvata koiriensa kohtauksia. Mä en ollut ikinä kuullutkaan liikehäiriöistä ennen kuin nyt. Herää kysymys, että miten monet koirat on aiemmin diagnosoitu epileptikoiksi vaikka kyseessä on ollut liikehäiriökohtailu? Epilepsiakohtailu ”syö aivoja”, joten kohtaukset on pakko saada kuriin lääkityksellä, mikä koirilla tarkoittaa yleensä fenobarbitaalia. Ihmisten epilepsiaa lääkittiin vielä 70-luvulla barbituraateilla. Ei lääkitä enää. En tiedä, miksi koirien epilepsian hoito on jämähtänyt barbituraatteihin. Monilla roduilla epilepsialääkkeitä ei ole pidetty kovin tehokkaina liikehäiriökohtausten hoidossa. Toisaalta joidenkin rotujen liikehäiriöissä fenobarbitaalista on koettu olevan myös apua, jos kohtaukset on alkaneet häiritä normaalia elämää. Liikehäiriökohtausten ei uskota vahingoittavan aivoja kuten epilepsian, joten lääkityksen hyötyjä ja haittoja kannattaa ehkä punnita eri tavoin kuin epilepsiassa.

Mikä liikehäiriö eli dyskinesia oikeastaan on?

Dyskinesia = epänormaaleja liikkeitä, jotka saa aikaan dystonia eli epänormaali lihasjänteyden säätely. Käytännössä lähes aina niin päin, että ”lihas toimii liikaa”. Lihakset alkavat yhtäkkiä omia aikojaan toimia siten, että tuloksena on omituinen asento tai jokin toistuva liike. Liikkeet voi olla kestoltaan vain sekunteja, asennot useita minuutteja, jopa tunteja. Ihmisillä nämä on kivuttomia, ja oletetaan, että koirilla on sama. Lihakset jännittyvät mutta eivät mene suonenvedon tapaiseen kramppiin.

Dyskinesian edessä on monesti tarkentava sana paroksysmaalinen, jolle ei kai ole sen järkevämpää suomennosta kuin kohtauksittainen. Tämä kuvaa sitä, että kohtaukset alkavat ja loppuvat yht’äkkiä itsestään, ja koira on kohtausten väliajat normaali. Tarkentavaa sanaa käytetään, koska ihmisillä dyskinesiaoire voi olla myös jatkuvasti päällä. Koirien yhteydessä en ole nähnyt mainintaa samasta. Veriarvoissa, aivosähkökäyrässä, neurologisissa tutkimuksissa tai aivokuvissa ei näy mitään erityistä epäiltyyn perinnölliseen liikehäiriöön viittaavaa. Tai paremminkin epäiltyyn perinnölliseen liikehäiriöön viittaa juuri se, ettei tutkimuksissa löydy mitään muuta selitystä kohtauksille. ”Perinnöllisyys” tai geneettisyys jää jäljelle, eli arvellaan, että jokin tai jotkin geenien koodittamat proteiinit soluissa ei toimi aivan optimaalisesti ja häiriöt johtuvat siitä.

Mistä liikehäiriökohtaus johtuu?

Syitä voi olla monia, eikä vielä tunneta sitä mekanismia, miksi tietyt lihakset aktivoituvat kohtauksessa omia aikojaan. Häiriön alkusyy voi sijaita aivoissa, ääreishermoissa, hermojen ja lihassolujen yhtymäkohdassa tai itse lihaksissa. Liikkumiseen ja asentoon liittyvistä aivojen osista tyvitumakkeet eli basaaligangliot on kiinnostavin kohde. Samoin hermosolujen välittäjäaineet saattavat liittyä asiaan. Liikehäiriöt luokitellaan joskus karkeasti sen mukaan, onko syy rakenteellinen (kasvain tai vaurio aivoissa), perinnölliseksi vahvistunut (jos tunnistettu tietty geenivirhe), perinnölliseksi epäilty, reaktiivinen (jos kohtaus johtuu jostakin lääkkeestä tai aineenvaihduntasairaudesta) tai tuntematon (jos tietoa ei ole riittävästi).

Ainakin kolmelta rodulta on tunnistettu yksittäinen geenivirhe, ja sitä kautta viallisena pidetty proteiini, joka yhdistyy rodun liikehäiriöön. Cavalierojen proteiini tekee jotain hermosolujen aksoneissa. Vehnäterrierin proteiini rakentaa biomolekyyliä, jonka avulla tietyt proteiinit kiinnittyvät solukalvolle. Shelttien liikehäiriöön yhdistetty proteiini työskentelee mitokondrioissa, jotka on kaikkien solujen energiatehtaita. Aika laaja valikoima jo näissä kolmessa. Osalla roduista yhtä yksittäistä geenivirhettä on yritetty turhaan etsiä, jolloin tutkimustuloksena on ollut monimutkainen perinnöllisyys.

Erikoistapaus: gluteeniin yhdistetty liikehäiriö

Borderterriereissä alkujaan tutkittu ja sittemmin yksittäisissä muunrotuisissa koirissa raportoitu liikehäiriön muoto on yhdistetty gluteeniyliherkkyyteen. Gluteeni on se joidenkin viljojen sisältämä proteiini, johon keliakiaa sairastavan ihmisen immuunijärjestelmä reagoi poikkeavasti. Koiran gluteeniherkässä liikehäiriössä on se erikoisuus, että kohtauksien yhteydessä koirilla havaitaan usein vatsaoireita (oksentelu/ripuli/suolistoäänet). Myös ihmisillä gluteeniyliherkkyyden vaikutus hermoston toimintaan on uusi todellinen tutkimusaihe.o

Borderterrierien liikehäiriötä on tutkittu aika pitkään, joten sen aiempia nimityksiä on ehtineet olla Spiken sairaus (Spike’s disease, nimetty Spike-koiran mukaan) sekä koirien epilepsian kaltainen kouristeluoireyhtymä (canine epileptoid cramping syndrome, CECS). Nykyinen nimisuositus englanniksi on paroxysmal gluten-sensitive dyskinesia, jonka suomennos voisi olla kohtauksittainen gluteeniyliherkkä liikehäiriö.

Nykyshiboilla on allergioiden ja atopioiden perusteella ongelmia immuunijärjestelmän toiminnassa, joten gluteenin mahdollinen rooli liikehäiriössä on kiinnostava ajatus. Tosin Entsyymin oletettu liikehäiriökohtaus tuskin liittyi gluteeniyliherkkyyteen, koska sitä ei sen ruokavaliossa muutenkaan pitäisi olla.

Miksi liikehäiriökohtaus tulee silloin kuin tulee?

Ihmisten liikehäiriöt jaetaan kolmeen ryhmään sen mukaan, mikä kohtauksen laukaisee: äkkiliikkeistä aiheutuvat, äkkiliikkeistä aiheutumattomat sekä pitkäkestoisesta liikunnasta (exercise) aiheutuvat. Koirien liikehäiriöissä sama jako ei nykykäsityksen mukaan ole toimiva. Monilla roduilla on huomattu, että ”excitement”, jonka suomensin kiihtymiseksi, voi laukaista kohtauksen. Muita raportoituja triggereitä on ainakin liikunta, säikähtäminen, stressi ja kylmä/kuuma. Toisilla roduilla selkeitä triggereitä ei tunneta.

Liikehäiriön ennuste on yleensä hyvä

Kohtailu pysyy usein ennallaan tai harvenee tai loppuu iän myötä kokonaan. Yksi ennustettava piirre kohtauksissa näyttäisi olevan se, että saman koiran liikehäiriökohtauksiin osallistuvat aina lihakset. Yleensäkin kohtausten olemus on pitkälti rotukohtainen. Sen sijaan kohtausten kesto voi vaihdella jopa samalla koiralla. Rodun sisällä kohtausten esiintymistiheys voi vaihdella todella paljon siten, että joillakin koirilla kohtausryppään (cluster) aikana niitä tulee useampi viikon aikana. Toisilla koirilla kohtausten välillä voi olla kuukausia, jopa vuosia. Labradorien ja jackrusselinterrierien seurantatutkimuksessa kohtausryppäät ennakoivat sitä, ettei kohtailu loppunut kokonaan iän myötä.

Arkielämää häiritsevään kohtailuun voidaan kokeilla lääkitystä

Jos kohtauksia on usein tai ne on pitkäkestoisia, voidaan kokeilla lääkehoitoa. Koska liikehäiriön oirekuvan voi aiheuttaa niin monet eri asiat, lääkkeen teho selviää tosiaan vasta kokeilemalla. Rotu- ja yksilökohtaisesti on voinut auttaa epilepsialääke (fenobarbitaali, levetirasetami), muu lääke (asetatolamidi) tai gluteeniton ruokavalio. Kohtaukset voivat harventua tai loppua myös itsestään, joten oikeasti tehoavien lääkkeiden löytäminen on eläinlääketieteelle haastavaa.

Tiedonmuruja liikehäiriökoirien omistajilta 1: hunajaa ikeniin

Tutkimustietoa on liian vähän, joten dyskinesiakoirien omistajat ovat tässä vaiheessa paras tietolähde aiheesta dyskinesia. FB:ssä on englanninkielinen Canine Paroxysmal Dyskinesia -ryhmä, josta Tiedonmuruja-kohdat on peräisin. Yksi toistuva havainto on, että kohtauksen aikana koiran ikeniin hierottu (juokseva) hunaja lyhentäisi kohtauksen kestoa. Ei toimi kaikilla, mutta kokeilusta tuskin on haittaakaan. Vaikutuksen täytyy perustua verensokerin nousuun, koska sama niksi on tuttu diabeteksen hoidossa. Keksin sellaisen yhteyden dyskinesiaan, että shetlanninlammaskoiran dyskinesia johtuu viallisesta proteiinista mitokondrioissa, jotka on niitä solun energiatehtaita. Muillakin koirilla voi silloin olla jotain samantapaista.

Tiedonmuruja liikehäiriökoirien omistajilta 2: punkkilääkitys saattaa aiheuttaa kohtauksen

Toinen toistuva havainto on ajallinen yhteys erilaisten loishäätöjen (”flea medicine”) ja dyskinesiakohtausten välillä. Koskee ainakin valeluliuoksia, niitä mitä Suomessa käytetään lähinnä punkkikarkotteina. Kohtaukset on saattaneet alkaa karkotteen jälkeen, triggeröityä karkotteen jälkeen ja jäädä pois, kun karkotetta ei ole enää annettu. Ajallista sattumaa vai totta? Juuri tämän kysymyksen takia tarvittaisiin oikea tutkimus ja siihen iso määrä koiria, tutkimusryhmä ja verrokkiryhmä. Havainto kuitenkin toistuu niin usein, etten ite anna Entsyymille mitään punkkikarkotteita. Toisaalta kohtauksia tulee silti, joten sillä syy on (myös) jokin muu. Puoliveli Tiikeri saa AdTabin, eikä kohtaile.

Tiedonmuruja liikehäiriökoirien omistajilta 3: koira tottuu kohtauksiinsa

Ja olen ite jo tehnyt saman havainnon. Alussa isot kohtaukset voi olla hyvinkin dramaattisen näköisiä, jos koira hätääntyy ja yrittää liikkua vaikka lihakset ei tottele. Eihän siitä mitään tule mutta on kamalaa katsottavaa. Jos koira oppii, ettei kohtausta vastaan kannata taistella, niin etenkin makuulla tuleva kohtaus voi olla omistajalle lähes huomaamaton. Liikehäiriöstä on tullut lukittumishäiriö. Tästä ilmiöstä tuli heti mieleen nuo seurantatutkimukset, joissa kohtauksien havaittiin vähenevän iän myötä. Onko ne todella vähentyneet vai eikö omistajat ole enää huomanneet niitä yhtä usein?

Tiedonmuruja liikehäiriökoirien omistajilta 4: syljeneritys voi johtua nielemislihaksien lukittumisesta?

Tämä yksittäisen omistajan pohdinta oli mielestäni niin kiinnostava, että otan sen mukaan. Vaikka dyskinesian tämänhetkiseen oirekuvaukseen kuuluu se, ettei kohtauksen aikana ilmesty eritteitä (eli autonominen hermosto ei mene sekaisin kuten perinteisen ison epilepsiakohtauksen aikana), niin silti monesti näkee mainintoja kuolaamisesta dyskinesiakohtauksessa. Ei epikohtauksen vaahtoamista, mutta tavallista syljeneritystä. Ajattelin ite, että kyse on stressireaktiosta, jos koira pelkää kovasti kohtaustaan. Mutta jos kohtaus ulottuu kaulan ja kurkun lihaksiin, niin ehkä koira ei pysty nielaisemaan silloin sylkeään ja se pursuaa yli? Aiemmin mainittua juustotestiä ei tosiaan kannata tehdä niin, että koira saa herkun suuhunsa asti. Tässä on taas yksi asia, josta tarvittaisiin lisää tutkimustietoa.

Dyskinesiakohtaukseen ei myöskään varsinaisesti kuulu oksentaminen. Mun Entsyymi ei ole ikinä oksentanut kohtauksen jälkeen, mutta oksensi klinikalla verikokeen ottamisen jälkeen, koska tilanne oli sille niin stressaava ja verta otettiin monta putkea. Juurikin dyskinesiatutkimusten takia. Mistä heräsi ajatus, että voiko koira oksentaa ns. henkisistä syistä myös dyskinesiakohtauksen jälkeen, jos kohtaus on ollut sille dramaattinen ja pelottava kokemus.

Vähän tarkemmin labradorien ja russeleiden seurantatutkimuksesta

Vuoden 2016 tutkimus Natural history of canine paroxysmal movement disorders in Labrador retrievers and Jack Russell terriers taitaa olla edelleen ainoa laatuaan, joten summataan sen tulokset tähän. Tutkimuksessa oli mukana 36 labradoria (7 narttua, 29 urosta) ja 23 russelia (8 narttua, 15 urosta), jotka ei saaneet koko aikana liikehäiriöön mitään lääkitystä. Koirien liikehäiriökohtausten tiheys ja kesto merkittiin muistiin seurannan alussa ja lopussa. Koirien seuranta-aika oli minimissään 3 vuotta mutta vaihteli siten, että mediaani oli 7 vuotta. Labbiksilla kohtausten tiheys vaihteli alussa välillä 1 kohtaus puolessa vuodessa – 12 kohtausta kuukaudessa. Russeleilla vaihtelu oli välillä 1 kohtaus puolessa vuodessa – 2 kohtausta kuukaudessa. Seurannan lopussa koirien liikehäiriökohtailu oli ilman lääkitystä…

	Loppunut kokonaan	Harventunut/lyhentynyt	Pysynyt samana	Lisääntynyt
Labbikset	14	11	6	5
Russelit	5	14	2	2

Niillä koirilla, joiden kohtailu ei ollut loppunut kokonaan, oli suurimmalla osalla ollut tutkimuksen alussa kohtauksia ryppäinä eli monta saman viikon aikana. Tutkimuksessa pohditaan kohtausten vähenemisen ja loppumisen syyksi sitä, että solut ja elimistö alkavat ajan myötä kompensoida sitä asiaa, mikä siellä on alkujaan ollut vikana. Tutkimuksen koirilla kohtauksia oli havaittu vain kotona ja koiran ollessa valveilla.

Historiatriviaa liikehäiriöistä

Tähän väliin sopii hyvin pieni esittely koirien ensimmäisestä raportoidusta liikehäiriöstä. Kyseessä on ollut skotlanninterrierin ns. skottikramppi. Vuosi oli 1969, ja liikehäiriön sijaan puhuttiin hyperkineettisistä episodeista. Skoteilla kohtaus on aktivoitunut koiran kävellessä, juostessa tai leikkiessä niin että ensin takajalat ja lopulta koko skotti näyttää jäykistyvän. Diagnosointitapa on ollut aika hurja: dg-kriteerinä on ollut, että kohtaus tulee, kun koirille annetaan amfetamiinia. Testin jälkeen piripäisille skoteille on neuvottu antamaan diapameja. Luulen, että diagnosointitapaa on sittemmin muutettu. Skottikrampin periytymismallia pidetään resessiivisenä, mutta yksittäistä geenivirhettä ei vieläkään ole löydetty.

Listaus eri roduilla tähän mennessä kuvatuista liikehäiriöistä

Kaksi vuotta sitten julkaistussa katsauksessa International veterinary canine dyskinesia task force ECVN consensus statement: Terminology and classification (Cerda-Gonzalez ym.) on haluttu selkeyttää koirien liikehäiriöiden luokittelua ja terminologiaa. Paperissa on älyttömän hyvä yhteenvetotaulukko rotukohtaisista liikehäiriöistä (tilanne 2021), jonka suomenkielinen tiivistelmä on alla.
_{Muuten, eikö tuon paperin viimeinen eli tärkein tekijä Holger A. Volk ole tuttu nimi myös vanhalta saksalaiselta shibasivustolta?}

• Bokseri. 1-5 minuutin kohtauksia, joita triggeröi kiihtyminen/innostuminen. Helpottaa iän myötä. Periytymismalli tuntematon.
• Borderterrieri. Alle 1-150 minuutin kohtauksia, joita triggeröi kiihtyminen, stressi ja lämpötilanmuutokset. Etenemisestä ei tietoa, mutta gluteeniton ruokavalio voi auttaa. Periytymismalli tuntematon.
• Cavalierkingcharlesinspanieli. Kohtauksen kesto alle 1 – useita minuutteja, triggereinä liikunta, kiihtyminen ja stressi. Helpottaa/stabiloituu iän myötä. Geenivirhe tunnistettu BCAN-geenistä, periytymismalli resessiivinen.
• Chinook. Kohtausten kesto 1-60 min, ei selkeitä triggereitä. Periytymismalli tuntematon.
• Jackrusselinterrieri. Kohtauksen kesto 10 min. Triggereinä stressi ja lämpötilanmuutokset. Helpottaa iän myötä. Periytymismalli tuntematon.
• Labradorinnoutaja (liikehäiriötyyppi 1). Kohtausten kesto vakio. Stabiloituu aikuisena. Periytymismalli tuntematon.
• Labradorinnoutaja (liikehäiriötyyppi 2). Kohtausten kesto 10 min, triggereinä kiihtyminen, stressi ja säikähtäminen. Helpottaa iän myötä. Periytymismalli tuntematon.
• Maltankoira. Kohtausten kesto 1-90 min (mutta mediaani 4.5 min), ei selkeää triggeriä, etenemisestä ei tietoa, mutta gluteeniton ruokavalio voi auttaa. Periytymismalli tuntematon.
• Norwichinterrieri. Ei raportoitu muuta kuin ”stable” eli tila pysyy samanlaisena.
• Pointteri, lyhytkarvainen. Kohtausten kesto tyypillisesti 10-30 min, mutta jopa 180 min. Liikunta ja kiihtyminen voi triggeröidä. Periytymismalli tuntematon.
• Shetlanninlammaskoira. Kohtauksen kesto minuuteista tunteihin. Stressi, kiihtyminen ja liikunta voi triggeröidä. Etenemisestä ei tietoa mutta tryptofaania sisältävä ruokavalio voi auttaa. Geenivirhe tunnistettu PCK-geenistä, periytymismalli dominoiva.
• Skotlanninterrieri. Kohtauksen kesto 5-20 min. Triggereinä kiihtyminen, stressi, liikunta. Helpottaa iän myötä. Periytymismalli resessiivinen, mutta geenivirhettä ei ole vielä löydetty.
• Vehnäterrieri. Kohtauksen kesto 1-240 minuuttia, ei selkeitä triggereitä. Geenivirhe paikallistettu PIGN-geeniin, periytymismalli resessiivinen.
• Markiesje. ROTUKOHTAISTEN LIIKEHÄIRIÖIDEN EXTREME-VERSIO. Jo kymmenenviikkoisilla pennuilla kaikki yritykset liikkua triggeröi sen, että kaikki raajat jäykistyvät lukkoon eikä koiran normaalista elämästä tule enää mitään. Muutoin oirekuva sopii silti liikehäiriön määritelmään. Resessiivinen periytymismalli, ja geenivirhe onneksi paikallistettu SOD1-geeniin.
  
• Näille muutamalle rodulle, joiden liikehäiriön geenivirhe on tiedossa, löytyy geenitesti. En jaksa uskoa, että sheltin, cavalierin tai terrierin geenivirhe olisi sama kuin shiboilla (= vaadittaisiin yhteinen esi-isä verrattaen läheltä sukupuusta). Entsyymin geenitestipaneelissa on ollut mukana tuo PIGN, joka oli sillä puhdas.

Ensimmäinen virallinen dyskinesiamaininta japanilaisrodussa: akita

Päivitys maaliskuu 2023: upouudessa dyskinesiatutkimuksessa on mainittu dyskinesiadiagnoosin saanut akita. Taulukossa se on nimellä Akita Inu, ja Saksassa akitat on ymmärtääkseni rotujaettu kuten Suomessa, joten tulkitsen japanilaiseksi akitaksi. Tutkimuksen idea oli selvittää takautuvasti saksalaisen eläinsairaalan koirapotilaista verikokeen gluteenivasta-aineiden yhteyttä dyskinesiaan. Datasetissä oli 31 eri rotujen koiraa, joille oli annettu dyskinesiadiagnoosi. Koirien gluteenivasta-aineet olivat olleet koholla selvästi (14 koiraa) tai mahdollisesti (rajatapaus, 7 koiraa) tai eivät olleet koholla (10 koiraa). Akita kuului ryhmään mahdollisesti koholla. Mielenkiintoista on myös tutkimuksen eri rotujen kirjo, joissa dyskinesiaa on nyt edellisten lisäksi tavattu: monirotuiset, villakoira, cairnterrieri, rhodesiankoira, venäjänterrieri, perro, sheltti, pomeranian, borderterrieri, norwichinterrieri, akita, chihuahua, beagle, podenco, mopsi, bichon frise ja australianpaimenkoira.

Pään tärinä usein koiran dyskinesiaoire

Päivitys lokakuu 2023: uusia koiran dyskinesiatutkimuksia julkaistaan tiheällä tahdilla. Mikä on hyvä. Tällä hetkellä uusimmassa Dystonic head tremor in paroxysmal dyskinesia in 17 dogs (2021-2023) on havainnoitu videokuvaa dyskinesiadiagnoosin saaneista koirista ja todettu, että usein kohtauksen aikana tärisee myös pää. Huomasin itsekin saman Entsyymin isoimmassa kohtauksessa, mikä tallentui videolle.

Mikä voisi olla shiban liikehäiriön periytymismalli?

Koska Entsyymin pentuesisaruksista useammalla on esiintynyt samanlaisia omituisia kohtauksia, herää epäilys, että taustalla on perinnöllinen alttius. Pentue on paperilla täysin ulkosiittoinen, joten yhteisiä esivanhempia pitää etsiä 6+ sukupolven päästä historiasta, ja silloin ne näyttävät olevan japanilaisten shibojen isoimpia jalostusmatadoreja. Tsyymihän on silti DLA-alueiltaan täysin homotsygoottinen ja geneettisesti vähemmän monimuotoinen kuin shibat keskimäärin, mikä kuvaa hyvin sitä, miten shiboissa pyörivät samat geenit vaikka sisäsiitosprosentti on KoiraNetissä 0. Jälleen mulle tulee mieleen se, että shibojen epilepsiat ja muut kohtailut on aikaisemmin voineet olla osittain liikehäiriöitä. Yksinkertainen yhen geenin resessiivinen periytymismalli on yhä mahdollinen mutta ei niin ilmiselvä jäljitettävä kuin voisi olla.

Muita mahdollisia periytymismalleja:

• Monen tekijän summa, eli on tarvittu useampi altistava geeni kummaltakin vanhemmalta (realistinen vaihtoehto).
• Yksinkertainen yhden geenin resessiivinen periytymismalli siten, että kantajien geenivirheet on samassa geenissä mutta mutaatiot on erilaiset (epätodennäköinen vaihtoehto tapahtumien todennäköisyyden takia).
• Dominantti yhen geenin periytymismalli epätäydellisellä penetranssilla, jolloin jo yksi geenikopio aiheuttaa liikehäiriön useimmille mutta ei kaikille koirille, joilla geenivirhe on (epätodennäköinen vaihtoehto liikehäiriön harvinaisuuden ja modernin shiban populaatiorakenteen takia).
• Toisen vanhemman hedelmöittyneessä munasolussa tai vain sukusolujen kantasolussa mutta ei muissa soluissa on tapahtunut uusi dominantti mutaatio täydellisellä tai epätäydellisellä penetranssilla (epätodennäköinen vaihtoehto tapahtuman todennäköisyyden takia).
• Lisäksi sukupuoleen sitoutunut resessiivinen periytymismalli olisi Tsyymin (narttu) takia erittäin epätodennäköinen vaihtoehto.

Shiba-rodun todellinen sisäsiittoisuus

Entsyymin monimuotoisuuskartoituksen tuloksesta suosittelen lukemaan enemmän postauksesta Shiban sisäsiitosprosentti 0 vs. geenitason todellisuus . Geneettisesti Tsyymi vastaa sisko x veli -yhdistelmästä syntynyttä pentua, vaikka sen vanhemmat ei ole paperilla mitään sukua keskenään. Itse asiassa sen vanhemmat on tuontikoiria eri maanosista. Tähän on nykyshibat tullu.

Jos Entsyymillä oikeasti on perinnöllinen liikehäiriö, niin sillä on käytännössä testipentue, jota seuraan mielenkiinnolla. Pidän luultavana, että periytyminen on tavalla tai toisella resessiivistä ja pikkuiset on todennäköisyyksien perusteella turvassa isän ansiosta, mutta tilanne on silti geenijuttujen kannalta kiinnostava. Shibapiirit huolehtivat terveystietojen kohdennetusta urkkimisesta omaa kampanjointiaan varten, mutta päivitän itsekin tätä blogimerkintää, jos Tsyymin ja shibojen oletetusta liikehäiriöstä ilmenee jotain uutta. Loppuun vielä avainkohdat:

• Maallikon silmissä epilepsiakohtaukselta näyttävä kohtaus voi olla myös liikehäiriökohtaus, joka on niistä kahdesta pienempi paha ja hyväennusteisempi. Tietoisuus eri rotujen liikehäiriöistä on kasvanut vasta viime vuosina.

• Liikehäiriökohtauksen aikana koira on tajuissaan.

• Yritä kuvata kohtauksia videolle eläinlääkäriä varten ja mainitse liikehäiriön (dyskinesian) mahdollisuus.

• Gluteeniton ruokavalio (ei gluteeniviljoja edes herkuissa) on kokeilemisen arvoinen joka rodun dyskinesiakoiralle.

• Yksittäinen kohtaus voi johtua vaikka mistä, eikä tarkoita heti liikehäiriötä tai epilepsiaa.

Suomalainen koirien geenitutkimusryhmä kerää verinäytteitä kaikenrotuisilta liikehäiriökoirilta. Jos Entsyymille tulee useampia kohtauksia ilman muuta selitystä kuin epäilty perinnöllinen liikehäiriö, niin pitää lähettää senkin verinäyte tutkimukseen. Ennen geenitestejä perinteinen tapa on ollut yrittää arvioida koirarotuun kertyneiden resessiivisten geenivirheiden valikoimaa siten, ettei molempien vanhempien suvuissa esiintyisi samoja sairauksia. Nykyisillä menetelmillä yksittäinen geenivirhe, mikäli sellaisesta olisi onnekkaasti kyse, saattaa paikallistua jo hyvinkin pienellä määrällä koiria.

Päivitys 4/2023: Näin Entsyymillä keväällä kaksi uutta jäykistymiskohtausta, joten kävin sen kanssa eläinlääkärissä hakemassa virallisesti epäillyn kohtauksittaisen liikehäiriön diagnoosin. Nämä oli selkeämpiä kuin se eka, ja kestivät 3-4 min. Entsyymillä liikehäiriökohtaukset on ollut tämmösiä:

• Alussa etujalat nousevat hiljaa itsestään ilmaan kuin laskuvarjohyppääjän kädet. Vaikka tiiän mistä on kyse, niin näky on jotenkin tosi aavemainen! Oire on kuitenkin ns. hyödyllinen, koska siitä käy erotusdiagnostiikkaa varten hyvin ilmi kohtauksen molemminpuolisuus oikealla ja vasemmalla.
• Ekassa pitemmässä kohtauksessa Entsyymi pysyi alun jälkeen jaloillaan, jolloin lihasten häiriöliike tuntui ja jopa näkyi sen rungossa, kun kylkilihakset teki pientä aaltoliikettä. Toisessa kohtauksessa jalat oli ojentuneena suoraksi kuin venytellessä. Toisessa kohtauksessa huomasin myös, että Tsyymin pää tärisi hetken ajan hyvin hienovaraista liikettä (fine head tremor).

En keksi mitään yhdistävää tekijää, mikä häiriökohtaukset olisi voinut laukaista. Oltiin tavalliseen tapaan kotona, ja Tsyymi oli ennen ja jälkeen kohtauksen oma itsensä. Ja kohtauksen aikana, mikä on tärkeää. Selvästi se ihmetteli kadonneita jalkojaan ja sai toivon mukaan turvaa musta.

Blogin dyskinesiapostaus on muuten järkyttävän monen vakiokävijän kohde. Myös täysin ulkopuolisen kävijän. Siellä uteliaat silmäparit kurkistelevat, josko olisin päivittänyt jotain lisää pienen koirani jäykistelyistä : D Jatkakaa samaan malliin.

Esimerkkivideo kohtauksesta

Koska dyskinesiapostauksesta on lukijakommentin perusteella ollut hyötyä muille roduille, laitan havainnollistavan videon Entsyymin viime kevään isoimmasta kohtauksesta. Videon alapuolella on lista asioista, joihin kannattaa kiinnittää huomiota.

Videon hyödyntäminen Suomen shibayhteisön irvokkaaseen toimintaan (Entsyymin kuolleisiin pentuihin sekaantuminen ja ilmianto Kennelliitolle osana vihakampanjointia ylitti valitettavasti tietyn rajan) on ehdottomasti kielletty. Suosittelen samalla luovuttamaan koiriesi terveystietoja sellaisiin kyselyihin, joissa kiinnostuksen kohteena aidosti on se terveys ilmiönä. Eikä koirasi kennelnimi.

Huom! Älä koske kohtailevaan koiraasi ennen kuin tiedät, onko se turvallista. Entsyymin tapauksessa on.

1. Liikehäiriökohtauksella ei yleensä ole ennakko-oireita. Mullakaan ei ollut kameraa valmiina, joten kohtauksen alku puuttuu videolta.
2. Liikehäiriökohtauksessa koiran tajunta säilyy kohtauksen aikana. Huomioi, miten Tsyymi näyttää hätääntyneeltä omasta olotilastaan ja miten se pyrkii mun luo. Se katselee ympärilleen. Silmissä ei ole lasittunutta katsetta.
3. Videon alusta puuttuu se ”laskuvarjohyppääjävaihe”, jossa sekä vasen että oikea etujalka nousevat ylös. Liikehäiriökohtaus vaikuttaa usein koiran kumpaankin puoleen, mutta koira on silloinkin tajuissaan.
4. Liikehäiriökohtauksen aikana ei ilmesty eritteitä. Tosin, jotkut koirat ilmentävät stressiä kuolaamalla. Uskoisin, että sellainen koira voi stressikuolata myös hätääntyessään liikehäiriökohtauksena takia?
5. Entsyymillä kohtaus venyttää raajat ojentuneeseen asentoon ja pitää ne siinä joitakin minuutteja.
6. Kohtaus näyttää myös käyvän Tsyymin pään lihakset läpi ja aiheuttaa sille hetken ajan pään hienovaraisen tärinän (fine head tremor, ei taida olla virallista suomitermiä mutta mainitaan kirjallisuudessa yhtenä koiran liikehäiriön oireena).
7. Kohtauksen loputtua Tsyymi näyttää pohtivan, joko se pystyy nousemaan ylös, ja on oman arvioni mukaan välittömästi oma itsensä. Eli ei ole sekavaa jälkitilaa, kuten isossa epilepsiakohtauksessa yleensä olisi. Tarkistin asian vielä videon loputtua juustotestillä. Juusto kiinnosti ja upposi tavalliseen tapaan.
8. Vielä yhteenveto tärkeimmistä havainnoitavista asioista kohtauksessa: 1) koiran tajunnan taso 2) vaikuttaako kohtaus koiran ruumiin vasemmalle ja oikealle puolelle vai vaan toiselle 3) näkyykö eritteitä vai ei 4) onko sekavaa jälkitilaa vai ei.

Laitan vielä varmuuden vuoksi linkin YouTuben Seizures in Dogs -videoon, jossa näkyy toisenlaisia kohtauksia. Varmaan itsestäänselvyys mutta jos kohtaukset näyttävät enemmän näiltä, niin kyse ei ole liikehäiriöstä, ja koirasi tarvitsee apua. https://www.youtube.com/watch?v=D-0bAeAsSFY

Japanilaisrotujen yhteinen dyskinesia?

Näin äskettäin suomalaisten akitojen FB-ryhmässä omaan silmääni selkeitä liikehäiriövideoita. Aikasemmin yksittäinen dyskinesiadiagnosoitu akita oli mainittu gluteenitutkimuksen yhteydessä. Yllättävää oli se, että yhellä akitalla ilmeni ihan sama liikeoire kuin Myyllä. Sillähän kohtaus näyttää alkavan etuosasta (laskuvarjohyppääjän kädet) ja jatkaa matkaa takapäähän. Tuloksena on paremman termin puuttuessa hulavanteen heilutus. Liikehäiriöiden ’look’ on usein rotukohtainen, joten tuli tietty mieleen, että voisiko japanilaisroduilla olla jotain yhteistä geenitaustaa näille.

Hulahula liikehäiriön oireena. En usko, että huulten lipominen on tässä automatismia vaan Myyn tapa rauhotella itseään hämmentävässä tilanteessa.

Liikehäiriö…vai lukittumishäiriö?

Kohta vuosi dyskinesiajuttuja takana, ja edelleen ilmiö on liian huonosti tunnettu. Sekä Suomessa että Japanissa on onneksi kovasti kiinnostusta tutkimukseen. Pidän yhä tärkeämpänä sitä, ettei kenenkään tarvitsisi enää elää epilepsiakohtausten pelossa lääkityksineen sillon kun kyse on dyskinesiasta D: Mietin sen takia, että onko tuo nimi liikehäiriö aina paras mahdollinen, jos siitä tulee liian vahvasti mieleen aktiivinen sätkiminen. Myyn versio liikehäiriökohtauksesta paremminkin lukitsee jalat outoon asentoon ja estää normaalin liikkumisen. Dramaattisuus tulee siitä, jos se yrittää silti kompuroida liikkeelle.

Selvennys Entsyymin diagnoosista

Entsyymi sai siis epäillyn paroksysmaalisen dyskinesian diagnoosin sen jälkeen, kun sille oli tehty yleistutkimus, neurologinen tutkimus, perusverikokeet klinikalla, kilpirauhaskokeet ulkoistettuna, ja havainnoitu videosta yllämainitut asiat. Dyskinesia on poissulkudiagnoosi. Käsittääkseni Entsyymistä voisi vielä otatuttaa pään magneettikuvan jossakin Etelä-Suomessa. Veljensä magneettikuvassa ei näkynyt poikkeavaa. Sukuanamneesi tuki diagnoosia.

Mikä tuohon dyskinesiaan tulee, pidä mielessä ettei Entsyymillä ole edelleen varsinaista diagnoosia ellet ole toteuttanut [neurologiaan perehtyneen eläinlääkärin] ehdotusta viedä Entsyymi Aistiin. Hänen diagnoosinsa oli arvelu, joka perustui siihen että muilla pentuesisaruksilla on jotain.

1. vuosi dyskinesian kanssa

Seurataan, miten shiban liikehäiriö käyttäytyy.

Kohtaustiheys: keväällä kolme n. kuukauden välein. Sitten yli puoli vuotta väliä, ja alkutalvesta ennen juoksuja kuukauden sisällä neljä. Nyt keväällä yksittäinen. Oon arkipäivät töissä, joten kohtauksia voi jäädä näkemättä. 

Kesto: 1-3 min

”Look”: lukittumishäiriö tai kömpelö kauko-ohjaimella liikutus kuvaa parhaiten. Eroaa klassisesta epilepsiakohtauksesta kuin yö ja päivä nyt kun osaan katsoa.

Milloin: useimmat kotona torkkuessa/makuulla. Mutta myös valveilla/seisten. Yks lenkillä kesken reippaan ravin. Eli ei mitään logiikkaa.

Triggerit: en ole keksinyt kuin yhden mahdollisen, joka oli uusi muonakokeilu. Tähän yhdistyi mahan kurina aiemmin päivällä kuten borderien CECS:issä. Kerran kiukkusi Tiikerille jostain lelusta epätavallisen paljon just ennen kohtausta. On syönyt lenkeillä ja koirapuistossa maasta lähes varmasti gluteenia leivänjämissä ja nappuloissa, enkä ole huomannut yhteyttä kohtauksiin. Ennen talvijuoksuja tuli kohtauksia, mutta ennen kesäjuoksuja ei, joten tässäkään ei logiikkaa. 

Geenitutkimus: verinäyte ja kyselylomake toimitettu, ei tietoa etenemisestä.

Vaikutus elämään: toistaiseksi vähäinen, koska kohtaukset on ollu niin harvassa ja pysyneet lyhyinä + pidän niitä vaarattomina. Tiikerin allergiaoireilu on kokemuksena pahempi.Toki toivoisin ettei koirallani tällasta olisi.

Mua meinaa itkettää Myyn nöyrä ja alistunut ilme, kun kohtaus alkaa vääntää sitä outoon asentoon. Sitten Tiikeri pöljäke työntyy siihen väliin koska luulee, että kyseessä on rapsutussessio. Joko mä käytin sanan ’tragikoominen’.       

Lähteitä ja luettavaa

Ennen kuin uppoat tähän suohon, niin vanhemmissa papereissa koirien liikehäiriöitä on lähestytty ihmisten liikehäiriöiden kautta, eikä kaikki termit ja luokittelut enää ole ajan tasalla.

International veterinary canine dyskinesia task force ECVN consensus statement: Terminology and classification (Cerda-Gonzales ym., 2021)

Classification of involuntary movements in dogs: Paroxysmal dyskinesias (Lowrie ja Garosi, 2018)
Approach to canine paroxysmal dyskinesia (Posporis ym., 2018)

Dystonia in veterinary neurology (Santifort ja Mandigers, 2022)

Dystonic head tremor in paroxysmal dyskinesia in 17 dogs (2021-2023) (Liatis ja De Decker, 2023)

Gluten serological testing in various dog breeds with paroxysmal dyskinesia (Rogers ym., 2023)

Clinical characterisation of a novel paroxysmal dyskinesia in Welsh terrier dogs (Whittaker ym., 2022)

Phenotypic characterization of paroxysmal dyskinesia in Maltese dogs (Polidoro ym., 2020)

Mitochondrial PCK2 Missense Variant in Shetland Sheepdogs with Paroxysmal Exercise-Induced Dyskinesia (PED) (Nessler ym., 2020)

Phenotypic characterization of PIGN–associated paroxysmal dyskinesia in Soft-coated wheaten terriers and preliminary response to acetazolamide therapy (Packer ym., 2020)

Paroxysmal Dyskinesia in Border Terriers: Clinical, Epidemiological, and Genetic Investigations (Stassen ym., 2017)

Natural history of canine paroxysmal movement disorders in Labrador retrievers and Jack Russell terriers (Lowrie ja Garosi, 2016)

Parallel Mapping and Simultaneous Sequencing Reveals Deletions in BCAN and FAM83H Associated with Discrete Inherited Disorders in a Domestic Dog Breed (Forman ym., 2012)

Characterization and Mode of Inheritance of a Paroxysmal Dyskinesia in Chinook Dogs (Packer ym., 2010)
Hyperkinetic episodes in Scottish Terrier dogs (Meyers ym., 1969)