Hokkaidonkoiran silmäsairaus CEA

2023 on blogissa hokkaidonkoiran vuosi. On jo aika selvittää, mikä oli koirakirjoissa mainittu salaperäinen ainu, joka kuulosti niin kauniilta, samalla kun koko Japani kuulosti vielä tavattoman kaukaiselta. Ajattelin ottaa varaslähdön uuteen vuoteen ja kirjoittaa blogiin siitä ainoasta löytämästäni hokkaidokohtaisesta tutkimusjulkaisusta. Yksi paperi, rento ja nopea homma joululomalle.

Hokkaidonkoira näytti sinistä kieltä ja totesi, että onnea yritykseen.

Aloitetaan vaikka tuosta CEA-lyhenteestä, eli collie eye anomalysta. Joo, mitä ihmettä länsimaisiin paimenkoiriin yhdistetty perinnöllinen ominaisuus tekee kaikkein alkukantaisimpana pidetyssä japanilaisessa metsästyspystykorvassa? Ja jos ja kun mätsäävä geenimutaatio tunnetaan, niin miten mutaatio on voinut yleistyä niin massiivisesti sekä pitkäkarvaisessa colliessa että hokkaidonkoirassa, että geenitestitulos normaali/normaali on paremminkin harvinainen löydös? Kenties kaikkein omituisin asia on se geeni, johon mutaatio on osunut. NHEJ1 on itelleni valmiiksi tuttu aivan muista yhteyksistä. Kyseessä ei taatusti ole mikään ”silmägeeni.”

Ainakin aihe on mielenkiintoinen. Halusin myös nähdä, miten tutkimusryhmät selittävät collien geenivirheen japanilaisrodussa. Lähdetään purkamaan hokkaidonkoiran CEA-ilmiötä. Huom! En ole eläinlääkäri enkä silmätutkija. Kerro heti, jos havaitset tekstissä virhetulkintoja.

CEA eli collien silmän poikkeavuus johtuu kehityshäiriöstä

Poikkeavuudet aiheuttaa se, että silmän suonikalvo ei kehity sikiökaudella joka kohdasta normaalisti. Suonikalvo sisältää nimensä mukaisesti verisuonia, jotka ravitsevat ja hapettavat verkkokalvon herkkiä hermosoluja. CEA-silmässä suonikalvon verisuonet voivat olla paikoitellen liian harvassa ja paikoitellen omituisen kiemuraisia. Suonikalvosta ja sen päällä olevan verkkokalvosta voi paikoin puuttua pigmentti, eli silmätutkimuksessa silmänpohjasta näkyy ns. läpi. Näköhermossa tai sen lähellä voi myös olla kuoppa tai reikä, jos sikiökudos ei ole sulkeutunut onnistuneesti. Kehityshäiriö näkyy jo pienessä alkiossa, eli vika on synnynnäinen.

Verisuonten rakennepoikkeamat eivät etene enää syntymän jälkeen, mutta se pahin CEA-juttu eli verkkokalvon osittainen tai kokonainen irtoaminen voi tapahtua myös myöhemmällä iällä. Verkkokalvo voi irrota, jos sen alla oleva suonikalvo on niin monesta (laajasta) kohdasta niin poikkeava, ettei verkkokalvo enää pysy siinä kiinni. Koiran näköä on hankala testata, mutta nykykäsitys CEA-löydöksistä ja vaikutuksista näkökykyyn näyttäisi olevan seuraava:

• suonikalvon pienet epänormaalisti kehittyneet alueet: vaikutus näköön vähäinen/olematon
• kuopat tai reiät (koloboomat): pienillä ei vaikutusta, suuret heikentävät näköä
• verkkokalvon irtoaminen: silmä on sokea

CEA:lla on havaittu yhteys geenimutaatioon

Collien silmäpoikkeamat on tunnettu iät ja ajat, tai ainakin niin kauan kuin silmänpohjia on tähystetty. Yksi CEA:aan yhdistyvä geenimutaatio raportoitiin vuonna 2007. Tämän tutkimuksen CEA-diagnosoiduilla koirilla löytyi sama NHEJ1-geenin deleetio molemmista vastinkromosomeista, eli ne olivat perineet mutaation molemmilta vanhemmiltaan ja olivat sen suhteen homotsygootteja. CEA-terveillä mutaatio oli vain toisessa vastinkromosomissa (CEA-kantajat) tai ei kummassakaan (CEA-vapaat).

NHEJ1-geeni koodittaa proteiinia, joka osallistuu poikki menneen DNA:n korjaamiseen. Siitä tulee lyhenne non-homologous end joining factor. DNA:n katkeaminen on solulle hirvittävä katastrofi, joten NHEJ1 työskentelee lukuisissa eri kudoksissa. Toki millä tahansa proteiinilla voi olla vielä muita tuntemattomia tehtäviä. CEA:n tapauksessa havaittu mutaatio on sellainen, että geenistä puuttuu tietty osa oletetulta säätelyalueelta. Deleetio sijaitsee intronissa, eli proteiinin valmistusohjeen ei pitäisi sen takia muuttua, mikäli proteiinia yhä tuottuu normaaliin tapaan.

Geenin osa, jonka deleetio hävittää, on säilynyt samankaltaisena kaikilla nisäkkäillä. Tämä viittaa siihen, että osa on tärkeä. Sen alueella sijaitsee useita sitoutumiskohtia geenien toimintaa sääteleville proteiineille. Jos NHEJ1-proteiini ei itse aiheuta CEA:ta, on aivan sen naapurissa sijaitseva geeni/proteiini IHH varteenotettava ehdokas. Kuulostaa ehkä oudolta, mutta yhden geenin sisällä sijaitseva mutaatio voi vaikuttaa toisen geenin toimintaan, koska geenit on solussa kolmiulotteisessa sykkyrässä niin että DNA-juosteessa erillään olevat kohdat onkin oikeasti vierekkäin. IHH (Indian Hedgehog) liittyy solusignalointiin ja solujen erilaistumiseen alkionkehityksen aikana. IHH-spekulaatio on esitetty jo 2007, mutta julkaistuja tutkimuksia aiheesta ei näytä löytyvän vieläkään. Päivitys: onpas sittenkin kehitetty poistogeeninen hiiri, jolla ei ole IHH-geeniä lainkaan. Vaikutusta silmän kehitykseen ei havaittu, joten mystery intensifies.

Sitten on vielä lukuisat uudemmat tutkimukset, joissa NHEJ1-deleetiomutaatio ei olekaan ennustanut CEA-diagnoosia edes colliella. Tilanne vaikuttaa melkoisen sekavalta.

Lyhyt versio CEA-geenimutaatiosta (2022): NHEJ1-deleetiomutaatio voi olla monissa roduissa tai populaatioissa toimiva markkeri CEA:lle. NHEJ1 ei luultavasti itse ole se proteiini, joka aiheuttaa CEA:n. Asiaan voi liittyä ns. epätäydellinen penetranssi, jolloin geenitestin perusteella ”sairas” genotyyppi ei saakaan CEA-diagnoosia. CEA:n alle niputetut löydökset eli suonikalvon kehityshäiriö ja näköhermon kuopat/reiät saattavat olla eri geenivirheiden aiheuttamia.

Geenitesteihin kannattanee suhtautua tietyllä varauksella ainakin siihen asti, kunnes sairautta tai ominaisuutta aiheuttava mutaatio on selkeästi näytetty. CEA:n kohdalla näin ei vielä ole.

Hokkaidonkoirilla collien CEA-geenimutaatio on yleinen

Vihdoinkin päästiin siihen hokkaidotutkimukseen. Ensimmäinen CEA-diagnosoitu hokkaidonkoira raportoitiin eläinlääketieteen kirjallisuudessa vuonna 2012. Löydös tehtiin sattumalta, kun koiraa hoidettiin silmäluomen kiertymän takia. Geenitestissä paljastui, että koira oli homotsygootti NHEJ1-mutaation suhteen. Tutkimukseen geenitestattiin lisäksi 17 muuta hokkaidonkoiraa kolmesta eri kennelistä. Näistä kantajia oli 12 ja homotsygootteja 5, eli mukaan ei osunut yhtäkään mutaatiosta vapaata koiraa. Koirien silmiä ei tutkittu. Tutkimusjulkaisussa pohditaan collien mutaation päätymistä hokkaidonkoiraan. Vaihtoehtoja on kolme:

• nykyisillä hokkaidonkoirilla on taustalla roturisteytyksiä colliesukuisten koirien kanssa, mutta tämä torpataan rotujen erilaisen ulkomuodon perusteella
• sama mutaatio olisi tapahtunut itsenäisesti myös hokkaidonkoirissa, mutta tämä torpataan todennäköisyyksien perusteella
• mutaatio on vanhempaa perua kuin on uskottu ja päätynyt sekä colliekoiriin että hokkaidonkoiriin muinaiselta yhteiseltä esivanhemmalta, ja tätä pidetään todennäköisimpänä selityksenä.

En osaa vielä sanoa hokkaidonkoiran viimeisimmistä pullonkaulavaiheista, mutta shibojen ja akitojen jäliltä erilaiset roturisteytykset ei kuulosta liian kaukaa haetulta. Ulkomuoto ainakin palautuu parissa sukupolvessa. Jos näin on, niin uusi ihmetyksen aihe on tuo NHEJ1-mutaation yleisyys roduissa. Ihan kuin se antaisi jotain valintaetua ja tehostaisi omaa leviämistään. Toisaalta ruotsalaisten collieiden pentuedata ajalta ennen mutaation löytymistä näytti siltä, että pentueluku oli pienempi yhdistelmissä, joissa toisella vanhemmalla oli diagnosoitu näköhermon kuoppa/reikä ja toisella suonikalvon kehityshäiriö. Kahden suonikalvon kehityshäiriöisen yhdistäminen sen sijaan ei poikennut terve x terve -yhdistelmien pentueluvusta.

Shiboilla ei havaittu CEA-mutaatiota

Pitkästä aikaa hyviä tutkimusuutisia shiboille. Koska NHEJ1-mutaatio näytti yleiseltä hokkaidonkoirassa, niin oli aiheellista tarkistaa, löytyisikö sitä muistakin aasialaisroduista. Tässä tutkimuksessa oli mukana 208 shibaa, 136 koreanjindoa ja 33 ryukyunkoiraa. Tulos: 0 kpl mutaatioalleelia, eli näissä roduissa ei havaittu edes yhtä CEA-kantajaa.

Samalla tutkittiin toisen colliemutaation MDR1:n esiintymistä. Tämä on se geenimutaatio, joka tekee jo kantajista erittäin alttiita mm. ivermektiiniä sisältäville matolääkkeille. Tulos: CEA-mutaatio ja ivermektiinimutaatio eivät esiintyneet systemaattisesti yhdessä. Hokkaidonkoirista, shiboista ja jindoista MDR1-mutaatiota ei löytynyt lainkaan, mutta 33 ryukyunkoirasta 6 oli tämän geenivirheen kantajia. Havainto on genetiikan kannalta jälleen kiinnostava, koska colliesukuisten koirien MDR1-mutaation uskotaan olevan peräisin yksittäiseltä koiralta, joka on elänyt Iso-Britanniassa 1800-luvulla. Jotakin reittiä mutaatio on sitten löytänyt tiensä Ryukyusaarille.

Silmägenetiikan kestomysteerit

Kuten geenijuttujen kanssa monesti käy, niin kaikki muuttuu sitä epämääräisemmäksi mitä enemmän aiheeseen perehtyy, ja lopputuloksena on lisää ratkaisemattomia kysymyksiä. Niin nytkin. Mikä geenivirhe CEA:n oikeasti aiheuttaa, onko CEA oikeasti monta erillistä kehityshäiriötä, onko NHEJ1-deleetiomutaatio yleistynyt colliessa ja hokkaidonkoirassa todella vain sattumalta… ja mistä se nyt sitten on hokkaidonkoiriin oikeasti päätynyt. Entä onko collien silmäsairaus ja lyhenne CEA yhä suositeltu nimeämistapa vai pitäisikö vakiinnuttaa jokin suomitermi choroidal hypoplasialle… ja kattaako se myös koloboomareiät.

Onneksi itse asia eli CEA sairautena ei vaikuta olevan kovin dramaattinen, jos koko rotuun levinnyttä sairautta ei ole edes huomattu ennen kuin vahingossa kymmenen vuotta sitten. Jos nyt useimpien koirien tapauksessa edes voi puhua sairaudesta. Suomen kielestä puuttuu kätevä enkkutermi ”affected”. Siinä mielessä kantajien karsiminen jalostuksesta olisi turhaa lopun alkua muutenkin pienilukuiselle rodulle.

Siinä kaikki. Sattumalöydös eli diluutioalleeli hokkaidonkoirassa saattoi inspiroida uuden värigenetiikkajutun.

Lähteitä ja luettavaa

Collie eye anomaly: a review (Palanova, 2015)

Breed relationships facilitate fine-mapping studies: a 7.8-kb deletion cosegregates with Collie eye anomaly across multiple dog breeds (Parker ym., 2007)

Collie eye anomaly in the rough collie in Sweden: genetic transmission and influence on offspring vitality (Wallin-Håkanson ym., 2000)

Discrepancy in compliance between the clinical and genetic diagnosis of choroidal hypoplasia in Danish Rough Collies and Shetland Sheepdogs (Fredholm ym., 2016)

Collie eye anomaly in Hokkaido dogs: case study (Mizukami ym., 2012)

Investigation of parallel and simultaneous selection for collie eye anomaly and ivermectin toxicosis (Mizukami ym., 2014)

https://hokkaidoni.blogspot.com/2014/05/hokkaido-cea.html

https://www.kennelliitto.fi/perinnolliset-sairaudet-ja-koiran-hyvinvointi/yleisimmat-silmasairaudet

0

0