Shikokunkoiran etenevä aivosairaus NCL

Syksyllä 2021 eläinlääketieteen lehdessä julkaistiin tapauskertomus japanilaisesta shikoku-uroksesta, jonka sairaus diagnosoitiin oirekuvan ja solulöydösten perusteella NCL-taudiksi eli neuronaaliseksi seroidilipofuskinoosiksi. NCL-taudit ovat geenivirheen ja viallisen proteiinin aiheuttamia kertymäsairauksia, jotka johtavat aivojen surkastumiseen. Periytymismalli on resessiivinen, eli sairaan koiran molemmat vanhemmat ovat oireettomia taudinkantajia*.

NCL-taudit tunnetaan myös ihmisillä. Kirjainyhdistelmän edessä on usein jokin neljäs kirjain, joka kuvaa taudin puhkeamisikää. ANCL (adult), JNCL (juvenile)… sekä suomalaisittain pelätty INCL (infantile). NCL-tautien puhkeamisikään ja etenemisnopeuteen vaikuttaa se, missä geenissä geenivirhe sijaitsee ja miten pahasti se häiritsee proteiinin toimintaa. Omistaja oli huomannut tapauskertomuksen shikokunkoiran ensimmäisen oireen, kävelytyylin muuttumisen, vasta koiran ollessa yli 2,5-vuotias, joten sen tauti luokiteltiin aikuisiällä puhkeavaksi.

Sairaus nimihirviön takana, taas kerran

Aivonsurkastumataudeilla on jostain syystä mitä erikoisimpia nimiä, kuten shibojen GM1-gangliosidoosi. Neuronaalinen seroidilipofuskinoosi kuvaa sitä, että etenkin hermosoluihin ilmestyy ”sairaalloista” kertymäainesta (seroidi), joka näyttää samalta kuin ikääntymiseen liittyvä normaali kertymäaines (lipofuskiini). Kertymäaineen tarkempi sisältö vaihtelee eri NCL-taudeissa.

Aivojen hermosolut ovat vialliselle proteiinille erityisen herkkiä ja alkavat kuolla. Koska hermosolut eivät juuri jakaannu, ne eivät voi jakaantumalla vähentää yhden solun sisältämää kertymäainesta. Tai sitten puuttuvaa proteiinia tarvitaan hermosolun ylläpitoon jollakin muulla tavalla. NCL-tautimekanismi ei ole vielä selvillä, mutta taudin merkittävimmät oireet johtuvat joka tapauksessa hermosolujen etenevästä tuhoutumisesta.

Vielä lisää nimeämisen outoudesta: tiedejulkaisuissa NCL-taudit on yleensä numeroitu ja käännetty kirjaimet nurin, CLN1, CLN2, CLN3 jne. Tämä vastaa myös geenien nimeämistä. Joskus näistä käytetään myös termiä lysosomaaliset kertymäsairaudet, sillä useat NCL-taudit johtuvat vioista proteiineissa, jotka toimivat solun kierrätyskeskuksissa eli lysosomeissa.

Etenevät neurologiset oireet

Tapauskertomuksen shikokunkoiralla alkoi ilmetä oudon kävelytavan lisäksi mm. raajojen tärinää ja pään kääntelyä puolelta toiselle. Koira sokeutui vähitellen, sen liikkuminen vaikeutui entisestään ja tauti alkoi näkyä myös käytöksessä sekä ääntelyssä. Eutanasia tehtiin 5 v 8 kk iässä omistajan pyynnöstä.

Koiran aivot tutkittiin magneettikuvauksella kolmesti: 2 v 11 kk, 4 v 7 kk ja 5 v 8 kk iässä. Kuvista, ja eutanasian jälkeen ruumiinavauksessa, havaittiin aivojen etenevä surkastuminen. Hermosoluissa näkyi NCL-taudeille ominaista kertymäainesta. Hermosolujen tuhoutuminen ja kertymäaineksen määrä oli kuitenkin vähäisempää kuin muiden koirarotujen vastaavissa tapauksissa.

Geenivirhe vielä etsinnän alla

Koira testattiin muiden rotujen aikuisiän NCL-taudin geenivirheen varalta. Kyse ei ollut samasta geenivirheestä. Tämä tarkoittaa sitä, etteivät nykyiset geenitestit tunnista tätä shikokunkoirien NCL-tautia tai sen kantajia. Tapauskertomuksen lopussa mainitaan, että tutkimusryhmän seuraavana tavoitteena on shikokunkoiran NCL-taudin aiheuttavan geenivirheen selvittäminen. Tämä olisi hyvä, sillä shikokunkoirien vuosittaiset rekisteröintimäärät on nykyään niin pieniä, etteivät ne olisi tarvinneet jäljellä olevaan kantaansa tällaista perinnöllistä sairautta. Hyvänä puolena yksittäisen geenivirheen aiheuttamassa taudissa on se, että geenitestin avulla kantajat osataan yhdistää geenivirheestä vapaaseen koiraan, jolloin kaikki pennut saavat toimivan geenin (ja yksikin sellainen riittää) ainakin toiselta vanhemmaltaan*.

Yksi vai useampi geenivirhe?

Shikokun omistajat netissä ovat selvästi olleet tietoisia rodussa esiintyvästä neurologisesta sairaudesta jo vuosia sitten. Oirekuvaukset muistuttavat NCL:ää, mutta erikoista on oireiden alkamisikä, puoli vuotta, joka poikkeaa tässä tapauskertomuksessa kuvatun shikokun oireiden alkamisiästä (2,5 + vuotta). Toki NCL-taudeissa on jonkin verran yksilökohtaista vaihtelua, mutta kahden vuoden ero kuulostaa aika suurelta. Tyypillisesti NCL-taudin myöhäisempi puhkeaminen ja hitaampi eteneminen johtuu siitä, että geenivirhe on eri geenissä, tai geenivirhe on sen verran ”lievä”, että proteiini pystyy vielä toimimaan edes puoliteholla. Ei ole tavatonta, että NCL-tautia sairastava henkilö on perimältään yhdistelmäheterotsygootti, eli kumpikin vastingeeni on viallinen, mutta niissä on eri mutaatio. Eri geenivirheet on voineet periytyä vanhemmilta, tai toinen geenivirhe on voinut syntyä ns. de novo -mutaationa vain siinä siittiössä tai munasolussa, josta sairas yksilö on saanut alkunsa. (*-tähtimerkityt kohdat aiemmit eivät huomioi tätä harvinaista tilannetta, jossa kantajan yhdistäminen geenitestin perusteella puhtaaseen johtaa silti sairauteen.) Jos kyse on oikeasti ollut useammasta mutaatiosta, niin näistä vaihtoehdoista shikokujen kannalta on parempi de novo -malli, jolloin kannassa olisi liikkeellä vain tuo yksi valtamutaatio. Päivitys 12/2024: Aikuisiän tautimuotoa on tavattu useammalla kuin yhdellä shikokunkoiralla. Ihmisten NCL-tautien perusteella arvelen, että shikokuissa esiintyy kahta eri geenivirhettä.

Lähteitä ja luettavaa

Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis in a Shikoku Inu (Tamura ym., 2021)

Positioning Head Tilt in Canine Lysosomal Storage Disease: A Retrospective Observational Descriptive Study (Tamura ym., 2021)

http://www.nihonken.co/2018/09/lysosomal-storage-disease-in-shikoku.html

https://incltutkimus.info/