Shikokunkoirien kystinuria – totta vai tarua?

Blogin loppuvuosi on omistettu shikokunkoirille. NIPPO on nyt vedonnut länsimaiseen yleisöön siinä, että keskikokoiset japanilaisrodut saataisiin pelastettua sukupuutolta. Shikokuja rekisteröitiin viime vuonna NIPPO-rekkariin enää 180, mikä on modernin ajan aallonpohja.

Yritetään tässä postauksessa perehtyä aiheeseen kystinuria ja sen positiiviset geenitestitulokset shikokunkoirilla. Monilla roduilla geenitesteistä on aitoa hyötyä, koska silloin voi huomata, jos nartulla ja uroksella on molemmilla sama piilevä mutaatio. Mutta geenitestitulos voi olla myös virheellinen, siis sen sairauden tai ominaisuuden kannalta. Pahimmillaan geenitestistä on rodun säilyttämiselle haittaa, jos tosi pienilukuisessa rodussa entistä harvemmat koirat saa siirtää geenejä seuraavalla sukupolvelle, koska geenitestissä on näkynyt joku ihme ylläri, jolla ei oikeasti ole merkitystä.

Kystinuria-aihe inspiroitui Japanilaisrodut mutaatiotestissä -postauksesta, jossa näytti siltä, että geenitestatuilla shikokunkoirilla on erittäin yleinen yks kystinuriaan linkittyvä geenitestitulos. Googlailemalla selviää heti, että muutama vuosi sitten ”Euroopassa on yhdellä shikokunkoiralla diagnosoitu kystinuria”, ja FB-ryhmistä taas se, että shikokunkoirilta testataan paljonkin (?) kystinurian markkeria, mutta se relevantti olisi eri mutaatio kuin tuo mutaatiotestipostauksessa havaittu. Suomalaisessa shikokujen JTO:ssa ei kuitenkaan mainitaan mitään, että niillä ois sitä itse sairautta. KoiraNetissä shikokuja on rekattu 113, ja shikokuissa pyörii samat geenit ja geenivirheet vielä pahemmin kuin shiboissa, joten arvelisin että tuossa määrässä jo näkyisi jotain?

What.

Ei mutta tästä hämmennys ja sekasorto vasta alkoi! xD Tautimuotoja ja markkereita on vaikka miten monta ja ne markkerit EHKÄ liittyvät taudin puhkeamiseen ainakin joillain roduilla, ainakin jos olet uros ja ruokavaliossa on liikaa tai ehkäpä liian vähän colaa.

Kystinuria on näköjään varhaisin tunnistettu koirien aineenvaihduntasairaus. Siitä löytyy hyvä varsin tuore katsausartikkeli Cystinuria in Dogs and Cats: What Do We Know after Almost 200 Years? Kystinuria tarkottaa sitä, että COLA-aminohappoja (kystiini, ornitiini, lysiini ja arginiini) ei vedetä takaisin elimistöön munuaisissa vaan niitä päätyy ihan liikaa poistettavaksi virtsateihin, jossa ne klimppiytyvät keskenään. Sitten ne muodostaa virtsakiviä, jotka pahimmillaan tukkivat röörit. Kiistatonta näyttää olevan se, että

• COLA-aminohappojen takaisinveto munuaisissa tapahtuu tietyn kuljetusportin läpi.
• Kuljetusportin muodostaa kaks eri proteiinia yhdessä, ja niitä koodittaa sellaiset geenit kuin SLC3A1 ja SLC7A9.
• Ja täysin epätieteellisesti annan niille nyt nimet ykkönen ja ysi viimesen kirjaimen mukaan. Ne on aina nuo kaksi, joten muuta ei tartte muistaa.
• Jos noissa geenissä on pahoja geenivirheitä, niin niiden rakennusohjeilla saattaa muodostua surkea kuljetusportti, jonka läpi ei kystiini ja kaverit pääse.

Koirien tämän hetken kystinurioiden jaottelu on seuraava. ”Tyyppi” tarkottaa periytymismallia eli resessiivinen, dominoiva tai jokin muu, kirjain sen perässä kertoo onko mutaatio ykkösessä vai ysissä. Huom! Vain osa näistä yhdistyy varmuudella kystinuriaan.

• Tyyppi I-A. Resessiivinen periytymistapa, kantajat ei oireile. Mutaatio ykkösessä.
  • Nöffien c.586 C>T, ykkösestä tulee töpö
  • Labbisten c.350 delG, ykkösestä tulee töpö

• Tyyppi II-A. Dominoiva periytymistapa, ”kantajatkin” voi oireilla. Mutaatio ykkösessä.
  • Karjisten c.1095_1100 del, ykkösestä katoaa kaks aminohappoa.

• Tyyppi II-B. Dominoiva periytymistapa, ”kantajatkin” voi oireilla. Mutaatio ysissä.
  • Pinserien c.964 G>A, ysissä muuttuu yks aminohappo.

Shikokunkoiran kystinurian tyyppi III?

Ja sitten on tyyppi III, joka oireilee vain testosteronin vaikutuksesta eli leikkaamattomilla uroksilla. FB:n shikokuryhmien perusteella jotkin geenitestilabrat on ainakin aiemmin tarjonneet testiä, joka etsii kystinurian tyyppi III:n markkerioletettuja:

• c.574A>G eli I192V ykkösessä
• c.2092A>G eli S698G ykkösessä
• c.649G>A eli A217T ysissä

Tutkimus 1

Koska geenitestit on bisnestä, niin siellä hirmu mielellään myydään koiranomistajille uusia testejä. Katsotaanpa mistä nämä on peräisin. Study on ollut tämä (2006), ja siinä on tutkittu yhteensä 13 koiraa, eri rotuja, kaikki uroksia, joilla on todettu kystiinivirtsakiteitä. Mukana on ollut –

YKSI englanninbulldoggi

ja YKSI ranskanbulldoggi.

Ja näiltä on sekvensoitu ykkösgeeni ja ysigeeni ja etsitty mutaatioita proteiiniin vaikuttavasta rakennusohjeesta. Löydökset:

Sekä enkkubullalla että ranskanbullalla on ollut homotsygoottisena (=molemmat geenikopiot mutatoituneet) ykkösgeenin mutaatiot I192V ja S698G.

Lisäksi tuolla samalla enkkubullalla on ollut heterotsygoottisena (=vain toisessa geenikopiossa mutaatio) ysigeenin mutaatio A217T.

Paperissa mainitaan, että nuo on ”unconserved” aminohappoja, eli nuo samat aminohapot (mutaatiossa numero tarkottaa sitä monesko aminohappo se järjestyksessä on siinä proteiinissa) voi olla eri eri lajeilla, eli niiden vaikutus proteiinien toimintaan lienee vähemmän kriittinen.

No eihän tämä nyt vakuuta. Mitä jos kaikilla bulleilla on sattumalta nuo samat mutaatiot, kystinuriaa tai ei.

Tutkimus 2

2016 on onneks katottu niitä isommalla otannalla. Tulokset:

Tutkittu 5 enkkubullaa, joilla kystiinikiteitä. Kaikki uroksia. Verrokkina 19 tervettä enkkubullaa (sekä narttuja että uroksia)

Kaikilla 5 sairaalla ollut ne ykkösgeenin molemmat mutaatiot eli I192V ja S698G aina homotsygoottisena. Terveet verrokit on voineet olla kantajia tai ilman mutaatioita –> ykkösgeenin mutaatioilla vaikuttaa olevan yhteys kystinuriaan enkkubulleilla, ja periytymismalli olisi resessiivinen. Tuossa ei eritelty, voiko samalla koiralla olla mutaatio vain toisessa aminohapossa.

Sen sijaan ysigeenin mutaatiota A217T ei ole ollut homotsygoottisena kenelläkään, mutta sen kantajia ja sitä ilman on ollut sekä sairaita että terveitä –> ysigeenin mutaatiolla ja kystinurialla ei järin vakuuttavaa yhteyttä enkkubulleilla.

Tutkimuksessa ei käsitelty erikseen narttuja ja uroksia mutta se ei itse asiassa vaikuta lopputulokseen.

Tutkimus 3

Ja vielä yks tutkimus. Nyt tanskalaisia enkkubullukoita ja niin äskettäin kuin 2023. Tulokset:

Tutkittu ykkös- ja ysigeenin mutaatiot 59 koiralta. Omistajien mukaan näistä 4:llä oli kystinuria ja ne oli kaikki uroksia.

Kolme sairasta oli homotsygoottisia kummankin ykkösgeenin mutaation suhteen.

Yksi sairas oli kantaja kummankin ykkösgeenin mutaation suhteen.

Terveissä uroksissa oli yksi homotsygootti kummankin ykkösgeenin mutaation suhteen, mutta se oli nuori eikä sairaus ehkä ollut vielä puhjennut.

Muissa terveissä uroksissa oli ykkösgeenin mutaatioiden kantajia tai mutaatiosta vapaita. Nartut oli mitä vain ja aina terveitä.

Ysigeenin mutaation suhteen ei ollut mitään logiikkaa sairailla ja terveillä uroksilla.

Muuten! Koska meinasin tulla hulluksi tän kanssa – tutkimustavasta riippuen geenin nukleotidien numerointi näköjään vaihtelee, eli 2023 bullitutkimuksessa nuo kaks ekaa on c.568A>G ja c.2086A>G ykkösproteiinissa.

Siinä miljoona koiran tutkimuksessa, jossa mm. shikokunkoirilla oli tuota I192V-mutaatiota sellainen hulppea frekvenssi kuin 0.75, mikä tarkottaa että kuuden testatun shikokun yhteensä 12 geenipaikassa on pitänyt olla 3/4 tuota mutanttia, eli niistä ainakin kolme koiraa olisi ollut sen osalta homotsygootteja.

Mutta noita mutaatioita löytyi monista muistakin roduista ihan liikaa. Koska tutkimuksessa selvitettiin myös eläinlääkäritietojen perusteella mutaatioiden ja sairastamisen yhteyttä, niin kävi ilmi että:

Moreover, very few (between 0–1.5% depending on the breed) English or French Bulldogs, American Staffordshire Terriers, Golden Retrievers or mixed breed dogs at putative genetic risk due to their SLC3A1 and SLC7A9 genotypes showed clinical signs [kystinuriasta].

Eli mutaatioita löytyi mutta aniharvat mutaatiokoirat sairastuivat, vaikka olisi ”pitänyt”.

Noita kolmea mutaatiota ei ole ikinä pidetty aiheuttajamutaatioina. Enkkubulleissa ne saattaa olla linkittyneinä markkereina paikalla, vaikka jokin muu mutaatio aiheuttaa sairauden. Jo alkuperäsessä tutkimuksessa, jossa noi löydettiin, sanotaan että:

[These mutations]affect nonconserved amino acid residues, arguing against functional impact on the proteins.

Muilla roduilla sama linkittyminen ei välttämättä päde.

Kystinuria voi tulla vaikka geenivirhettä ei löydy

Erittäin tärkeä huomio tuosta 2006-tutkimuksesta. Siinä sekvensointiin ykkösgeenin ja ysigeenin koodittavat osat (=proteiinin rakennusohje) koirilta, joilla oli kystinuria. Siis sekvensoitiin eli selvitettiin DNA-kirjaimet eikä pelkästään etsitty tiettyjä mutaatioita kuten geenitestit tekee.

Monilta kystinuriaa sairastavilta koirilta ei löytynyt sellaisia mutaatioita, jotka voisi haitata proteiinien toimintaa.

Eli jos nuo geenit on syyllisiä, niin mutaatio voikin olla siellä säätelyosissa, jotka määrää sen milloin ja missä ja miten paljon proteiinia tuotetaan.

Tai sitten aiheuttava mutaatio voi olla jossain toisessa geenissä.

Toimiiko nykyiset geenitestit shikokuille?

Mä en usko.

Type III:lle ei ole luotettavaa geenitestiä. Niistä kolmesta enkkubullien mutaatioista, joihin voi ostaa geenitestin, voi tuon ysigeenin mutaation 649G>A (A217T) heittää ensimmäisenä menemään, koska se ei selvästikään toimi kystinurian markkerina edes enkkubulleilla. Ykkösgeenin 574A>G (tai 568A>G) (I192V) mutaatiotuloksen heittäisin menemään myös, jos sitä on oikeasti on shikokuissa noin paljon kuin tuo miljoonan koiran tutkimus antaa ymmärtää (puolet shikokuista olisi kystinuristeja). Ja jos kaks kolmesta on hyödyttömiä niin tekeekö sillä kolmannellakaan markkerimutaatiolla mitään.

Saa ja pitääkin haastaa mun näkemys jos jollakulla on enemmän tietoa shikokujen kystinuriasta ja niiden geenitestituloksista.